9月5日，寧波大學海洋學院、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全危害因子與風險防控國家重點實驗室陳炯研究員團隊在《Cell》經(jīng)典子刊《Molecular Cell》發(fā)表題為“Consecutive palmitoylation and phosphorylation orchestrates NLRP3 membrane trafficking and inflammasome activation”的最新研究成果，深入解析了順序性的棕櫚�；土姿峄揎椪{(diào)控NLRP3蛋白胞內(nèi)多重膜結(jié)構(gòu)間動態(tài)運輸及炎性小體組裝與活化的分子機制。
研究成果發(fā)表于Molecular Cell雜志
（原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00633-6）
NLRP3炎性小體被稱為炎癥反應的核心，作為固有免疫的重要組分在機體免疫反應和疾病發(fā)生過程中具有重要作用，一直是生物學領(lǐng)域研究熱點之一。它能夠感知并響應多種病原體和損傷信號，其活化過程需要NLRP3在細胞內(nèi)特定膜結(jié)構(gòu)上的精準定位、轉(zhuǎn)運及復合物的組裝。然而，NLRP3在不同膜系統(tǒng)之間的高效、有序運輸及后續(xù)炎性小體的組裝與活化機制尚不完全清晰。
該研究首先揭示了由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶zDHHC1介導的NLRP3在C130和C958位點的棕櫚�；揎棇ζ淠ざㄎ缓瓦\輸?shù)闹匾浴Ｑ芯勘砻�，NLRP3在這些位點的棕櫚�；揎検蛊淠軌蛟诰�粒體、反式高爾基體囊膜（TGN）和內(nèi)體等多重膜結(jié)構(gòu)之間動態(tài)穿梭，并最終轉(zhuǎn)運至微管組織中心（MTOC）—炎性小體組裝的關(guān)鍵場所。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了棕櫚�；揎椊閷У腘LRP3向MTOC的轉(zhuǎn)運外，NLRP3在到達MTOC后的磷酸化修飾也是炎性小體活化與裝配的關(guān)鍵。研究團隊發(fā)現(xiàn)，LATS1和LATS2蛋白激酶在Priming階段預先被招募至MTOC，在NLRP3到達后通過磷酸化其S265位點，促進NLRP3構(gòu)象變化，從而與NIMA相關(guān)激酶7（NEK7）相互作用。這一事件解鎖了多聚化NLRP3的“籠狀”結(jié)構(gòu)，驅(qū)動了炎性小體的組裝與活化。
同時，研究者還通過小鼠和斑馬魚模型，進一步驗證了NLRP3棕櫚�；揎椩谶M化中的保守性及zDHHC1對NLRP3棕櫚酰化修飾功能的重要性。zDHHC1缺失的膿毒血癥動物模型炎癥反應顯著減弱，存活率顯著提高，暗示抑制zDHHC1催化的NLRP3棕櫚�；揎椏赡艹蔀橹委烴LRP3相關(guān)炎癥疾病的新策略。
綜上，該研究系統(tǒng)性地揭示了NLRP3在炎性小體活化過程中復雜的多重翻譯后修飾對其膜轉(zhuǎn)運及后續(xù)活化的影響，并為NLRP3介導的炎癥反應提供了新的治療靶點。
順序性的棕櫚�；土姿峄揎椪{(diào)控NLRP3蛋白胞內(nèi)多重膜結(jié)構(gòu)間動態(tài)運輸及炎性小體組裝與活化的機制
寧波大學陳炯研究員團隊聶力副教授、費辰杰助理研究員、西安交通大學范義增博士及哈佛大學博士后黨法斌為該論文的共同第一作者。寧波大學博士研究生趙紫越、朱婷芳、吳翔宇，碩士研究生戴婷、潘婧，助理研究員胡洋，以及哈佛大學羅鴻博教授及博士后Arumugam Balasubramanian為該論文的共同作者。陳炯研究員為該論文的通訊作者和Lead Contact，聶力副教授和哈佛大學魏文毅教授為共同通訊作者。寧波大學為該研究的第一完成單位。該工作得到了國家自然科學基金項目、浙江省自然科學基金項目、寧波市自然科學基金重點項目和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量危害因子與風險防控國家重點實驗室高級別科技成果獎培育項目等資助。
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