白血病，是一種令人“談虎色變”的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。由中國學者提出的三氧化二砷（ATO）已獲批成為急性早幼粒細胞白血病治療的藥物。
為提升其治療效果并擴展適應癥，中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室研究員馬光輝、魏煒課題組提出一種“仿生遞送”新策略，并聯(lián)合北京大學教授馬丁和南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院教授李玉華開展了緊密合作，利用體內存在的天然鐵蛋白顆粒（Fn）作為藥物載體，解決了Fn高效裝載ATO的難題并實現(xiàn)了靶向遞送，顯著抑制了多種白血病的進展。
研究論文于北京時間2021年10月25日晚23時在《自然—納米技術》（Nature Nanotechnology）上發(fā)表。
仿生遞送的原理是基于體內天然顆粒創(chuàng)建藥物載體，并借助體內固有路徑靶向遞送藥物。其優(yōu)勢是能夠克服體內復雜環(huán)境和多重屏障，并且具有較高的成藥性。
研究團隊首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)健康樣本中的紅細胞、淋巴細胞、單核細胞和粒細胞的CD71表達水平較低（平均陽性率<10%），而患者樣本中白血病細胞的cd71表達水平顯著升高（平均陽性率>90%）。CD71的特異性高表達不受限于白血病的類型和進程，證明了其作為白血病細胞廣譜靶點的可行性。
圖1：白血病細胞CD71表達、As@Fn的構建和靶向性分析：（a）白血病患者骨髓中各細胞群CD71表達陽性率；（b）各細胞群比例；（c）各細胞群C71表達豐度；（d）As@Fn透射電鏡圖；（e）As@Fn能譜圖；（f）As@Fn球差電鏡圖；（g）As@Fn和白血病細胞特異性結合曲線；（h）As@Fn和ATO的白血病細胞內吞比較；（i）As@Fn的胞內定位；（j）As@Fn和ATO對于白血病細胞的IC50比較；（k）As@Fn體內靶向白血病細胞分析；（l）As@Fn和ATO的體內分布比較（研究團隊供圖）
在此基礎上，研究團隊提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO，以此提高治療效果并降低副作用。
據介紹，研究過程中，由于Fn內腔直徑小于8納米，空間十分有限，這對小分子ATO的高效裝載和可控釋放提出了挑戰(zhàn)。為解決這一難題，研究團隊基于Fn的耐熱性能、鐵對Fn內腔的親和性以及砷與鐵的相互作用，巧妙設計鐵預成核的策略并高效錨定了三價砷（Fn：As=1：200），形成砷基鐵蛋白（As@Fn）。
實驗顯示，靜脈注射后，砷基鐵蛋白可以借助CD71的識別，靶向富集于白血病細胞，并在胞內酸性溶酶體中選擇性釋放活性三價砷，高效殺傷白血病細胞。
研究人員認為，這意味著，上述仿生靶向遞送策略顯著提高了臨床砷制劑的耐受劑量，并且將適應癥擴展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多種白血病類型。
同時，研究團隊在臨床樣本和患者來源的異種移植模型上證明，砷基鐵蛋白可顯著抑制多種白血病的進展，效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單獨ATO和聯(lián)合化療策略。
據研究人員介紹，上述成果仍屬于臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步驗證。鑒于Fn為人體內源組分并且ATO為已批準用藥，該制劑具有較好臨床轉化潛力。研究團隊正在按照相關要求合作推進后續(xù)的研發(fā)和轉化。
圖2：As@Fn在病人來源白血病異種移植模型上的療效：（a）白血病PDX模型構建及藥效分析示意圖；（b）不同治療組小鼠白細胞變化曲線；（c）不同治療組小鼠體重變化曲線；（d）不同治療組小鼠外周血（PB）、骨髓（BM）和脾臟中白血病細胞的比例；（e）不同治療組小鼠的生存曲線（研究團隊供圖）
據悉，十余年來，馬光輝、魏煒團隊發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫(yī)院倫理批準進入個體化臨床前和臨床研究。
本論文通訊作者為中科院過程工程所研究員馬光輝、北京大學教授馬丁北京大學、中科院過程工程所研究員魏煒和珠江醫(yī)院教授李玉華；第一作者為中科院過程工程所博士研究生王昌龍、北京大學博士章偉和珠江醫(yī)院副主任醫(yī)師賀艷杰。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7
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