中科院生物物理研究所供圖

■本報記者 王之康

今年2月27日，科技部基礎研究管理中心公布了“2018年度中國科學十大進展”，中國科學院生物物理研究所（以下簡稱生物物理所）研究員李棟課題組的研究成果“創(chuàng)建出可探測細胞內(nèi)結(jié)構相互作用的納米和毫秒尺度成像技術”成功入選。

這項新技術發(fā)展了可視化活細胞內(nèi)的細胞器與細胞骨架動態(tài)相互作用和運動，有助于更好地理解活細胞條件下的分子事件，也提供了一個從機制上洞察關鍵生物過程的窗口。在中國科學院外籍院士、美國杜克大學教授王小凡看來，這項技術將把細胞生物學帶入一個新時代，甚至對生命科學產(chǎn)生重大影響。

實際上，在我國生命科學領域，近幾年來像這樣有分量的重大產(chǎn)出還有很多，而其中不少均指向了同一個地方——中國科學院生物大分子科教融合卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱生物大分子卓越中心）。

考卷

30納米染色質(zhì)左手雙螺旋結(jié)構模型

故事要從2013年說起。

那年7月17日，習近平總書記來到中國科學院考察工作，對中科院提出“四個率先”要求，即“率先實現(xiàn)科學技術跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構”。

在那個夏天，無論在中科院機關還是各個研究所，大家都在討論同一個問題：作為我國科技國家隊的中科院，如何才能把中國科學帶到世界前沿？

中科院院長白春禮曾指出，從中科院的自身情況來看，初步具備了實現(xiàn)“四個率先”的基礎和優(yōu)勢，但在科研布局和科研能力、創(chuàng)新人才隊伍建設、科技智庫建設、體制機制等方面，與國家戰(zhàn)略需求和世界先進水平相比，還存在較大差距，“實現(xiàn)‘四個率先’目標，全面深化改革是必然途徑”。

“至于如何深化改革，在中科院的頂層設計下，大家普遍達成了一個共識，那就是一定要整合院內(nèi)的優(yōu)勢力量。”生物物理所所長許瑞明說。

在我國生命科學領域，生物物理所可謂實力雄厚。比如，中國科學院院士鄒承魯（已故），中國科學院院士、第三世界科學院院士梁棟材，中國科學院院士楊福愉都是生物物理所在蛋白質(zhì)科學領域的學術帶頭人；我國第一批建立的生物大分子國家重點實驗室依托單位也是生物物理所，30年來積累了良好的研究基礎。

“可以說，在這個領域，生物物理所是全國的排頭兵。”許瑞明介紹道，自建所開始，生物物理所就定位于基礎研究，瞄準世界前沿科學進行技術攻關。“比如，在‘兩彈一星’研制工作中，生物物理所作出了很多貢獻；上世紀六七十年代，參與了胰島素的晶體結(jié)構解析等重大科研項目。這么多年來，研究所凝聚了一批在基礎研究方面非常優(yōu)秀的科學家團隊。因此，在研究所分類改革中，建設卓越創(chuàng)新中心最為合適。”

很快，一張考卷便展現(xiàn)在生物物理所面前——在生命科學領域如何引領中國科學走向世界前沿。

這張考卷并不好答。卓越創(chuàng)新中心怎么體現(xiàn)卓越？國內(nèi)、國際生命科學領域現(xiàn)在有什么，未來還要有些什么？重點聚焦哪些前沿科學問題？什么樣的體制機制才能保證卓越創(chuàng)新中心的凝聚力和創(chuàng)新的持久性？一系列問題亟待理清。

構思

生命科學是一個非常廣的領域，面面俱到勢必會分散科研人員的精力和科研經(jīng)費。因此，在一系列問題當中，確定研究方向是當務之急。

“在生命科學領域，不同時期的學科特色是不一樣的。比如，以前的結(jié)構生物學，其本身結(jié)構解析方法就是一個非常難的課題，因為那個時候沒有超級計算機，國內(nèi)也沒有同步輻射光源。等這些硬件條件逐漸成熟后，我們就更多地聚焦于生物學問題。”許瑞明說，“此前，生物物理所已經(jīng)在遺傳信息解碼方面凝聚了一支優(yōu)秀的隊伍，在膜蛋白方面也部署了前瞻的課題�？梢哉f，我們在蛋白質(zhì)研究方面有著深厚的基礎。”

經(jīng)過生物物理所時任所長、中國科學院院士徐濤及所領導班子，中國科學院院士饒子和，以及中國科學院院士、中國科學技術大學教授施蘊渝等國內(nèi)多個生物大分子研究團隊帶頭人的多次調(diào)研、討論后，研究方向的輪廓逐漸清晰：結(jié)合之前的研究基礎和優(yōu)勢，同時聚焦前沿科學問題。

研究方向進而明確，即聚焦生物大分子功能與結(jié)構和細胞生命過程的關系這一核心科學問題，以此來起草那張考卷的答案。

經(jīng)過周密籌備，由生物物理所牽頭，聯(lián)合中國科學技術大學（以下簡稱中國科大）、中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）、中國科學院動物研究所（以下簡稱動物所）、中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所（以下簡稱遺傳發(fā)育所）組建的生物大分子卓越中心于2015年1月正式籌建，實行理事會領導下的主任負責制，由徐濤擔任主任。

成立后，生物大分子卓越中心圍繞上述核心科學問題，力爭在染色質(zhì)與遺傳信息解碼、膜蛋白結(jié)構功能與生物膜整合、生物大分子復合體研究的新技術新方法三大領域取得重大突破，并重點培育了疾病發(fā)生與防御的分子機制、記憶與抉擇的神經(jīng)回路及其分子機制、感染與免疫的分子機制、非編碼RNA的功能與應用、生物大分子藥物創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化等研究方向。

在科研方面，他們以中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）“生物超大分子復合體的結(jié)構、功能與調(diào)控”為核心科研任務，以成為公認的國際一流的生物大分子研究中心為發(fā)展目標；在科教融合方面，以建設中國科學院大學生命科學學院為核心任務，以成為國際公認的生命科學人才培養(yǎng)高地為發(fā)展目標。

在這些任務和目標的背后，是一個個具體的舉措和實際行動。

1+1>2

要想成為公認的國際一流的生物大分子研究中心，僅有某個點的突破是不夠的。

之前，我國在科研體制上基本都是采取PI（課題組長）形式，每支團隊都有自己的研究方向，大家各自為戰(zhàn)，彼此交流、交叉相對較少。具體到生命科學領域，研究往往只有個別亮點，并沒有遍地開花，跟國際上相比還比較落后。

“什么叫卓越？就是不僅在國內(nèi)，更是在國際上，別人一提到生物大分子卓越中心，就知道很厲害，我們的團隊做得很好。”生物物理所副所長朱冰說，通過卓越創(chuàng)新中心建設，鼓勵大家加強合作，圍繞若干重大科學問題，發(fā)揮不同科研團隊的特長和多學科交叉的優(yōu)勢，有的擅長細胞生物學，有的擅長結(jié)構生物學，有的更多關注技術方法，盡量把分散的力量集中起來，“取長補短，相互補益，只有這樣，才能真正做到1+1>2”。

實際上，學科交叉一直都是生物物理所的立所之本。在中國科學院院士貝時璋（已故）建立生物物理所之初，這里就匯聚了數(shù)學、化學、物理學、生物學等不同專業(yè)的人才。而今，學科交叉的理念又被延續(xù)到生物大分子卓越中心的建設之中。

“生物大分子卓越中心成立后，我們就向全院發(fā)出了《中科院生物大分子科教融合卓越中心核心骨干成員遴選通知》，圍繞研究方向，遴選特聘核心骨干、特聘骨干人才和青年骨干三類人才，要求其每年投入不少于9個月的時間進行生物大分子卓越中心研究方向的工作。”許瑞明介紹，包括來自生物物理所、中國科大、上海藥物所、動物所、遺傳發(fā)育所在內(nèi)的科學家50余人加入其中。

在這里，圍繞生物大分子功能與結(jié)構和細胞生命過程的關系這一核心科學問題，不同研究方向的團隊本著自愿原則彼此結(jié)合，效果逐漸得以體現(xiàn)。對此，生物物理所研究員柳振峰深有感觸。

2011年，柳振峰全職回到生物物理所后，主要通過結(jié)構生物學的方法研究光合作用。后來，其課題組與章新政課題組、常文瑞/李梅課題組合作，對植物光系統(tǒng)Ⅱ的結(jié)構展開研究，并于2016年5月以長篇研究論文的方式在《自然》上刊發(fā)了研究成果——“菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光復合物Ⅱ超級復合物3.2A分辨率的結(jié)構”。

該成果在國際上首次解析了菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光天線超級復合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構，揭示了捕光天線與光系統(tǒng)Ⅱ核心復合物間的相互裝配機制和能量傳遞途徑，在光合作用的結(jié)構機理研究中取得了重大突破。

“我們這項研究在國際上有很多競爭者，比如荷蘭、英國、日本等國家的研究團隊。但直到我們發(fā)表成果一年之后，荷蘭一個研究團隊才在《自然》子刊上發(fā)表成果，但分辨率比我們低很多。我們做到了3.2A，他們只做到了5A。”柳振峰說。

他表示，“我們3個課題組每個組都出一部分人參與共同的研究，我是總協(xié)調(diào)，章新政研究員主要負責冷凍電鏡的數(shù)據(jù)處理和結(jié)構解析的整個過程，常文瑞院士和李梅研究員在樣品分析上做了很多工作。如果沒有這樣一個機制，僅靠單個課題組很難做出這個成果，而彼此相互合作，效率就提高了。”

平臺

“當然，除了科研人員自愿組合開展研究工作之外，我們還著力為大家營造良好的氛圍，鼓勵、引導這種合作。”許瑞明說，“除了與加入生物大分子卓越中心的其他單位研究員簽訂三方協(xié)議、實現(xiàn)一體化考核之外，更重要的一項工作就是建設中科院蛋白質(zhì)科學研究平臺，以此支撐大家的科研工作。”

中科院蛋白質(zhì)科學研究平臺依托生物物理所建立，于2004年啟動建設，一期、二期先后投入3.7億元，基本建成了基于先進科研裝備，以技術服務為目標、以技術創(chuàng)新為特色的國內(nèi)最高水平的蛋白質(zhì)科學研究開放共享平臺之一。生物大分子卓越中心成立后，生物物理所便將這一平臺納入其中，并把所有儀器都委托平臺的專職人員管理。

“我們把儀器集中在一起，由60多位在編的專職人員管理，科研人員用的時候無需自己購置，可以直接到平臺使用，而且有專業(yè)人員為大家服務。”許瑞明說，這是一個向全國開放的平臺，可以說，它支撐了整個中科院甚至全國的蛋白質(zhì)研究。

“有了這個平臺的支撐，就相當于給科學家插上了翅膀，因為這個共性的工具，讓他們做了很多之前想做而做不了的研究。”朱冰補充道。

截至今年6月，中科院蛋白質(zhì)科學研究平臺共擁有結(jié)構與功能分析技術實驗室、蛋白質(zhì)組學技術實驗室、生物成像中心、動物實驗中心4個專業(yè)技術實驗室，以及儀器設備創(chuàng)新研制和技術服務中心特色實驗室，建立了適應學科前沿發(fā)展及生命科學裝備需求的技術支撐人才隊伍，已經(jīng)建成包括FRE高強度X—射線衍射晶體結(jié)構數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)、300千伏低溫透射電子顯微鏡、600MHz低溫探頭核磁譜儀、單—雙光子激光共聚焦顯微鏡、質(zhì)譜分析儀等大型儀器設備，以及符合國家標準的免疫缺陷實驗動物中心等大型設施。

據(jù)統(tǒng)計，截至今年6月，平臺共擁有儀器設備350臺（套）；事業(yè)編制職工60人，其中高級職稱36人；5年來為472家科研單位和企業(yè)提供了技術服務，上網(wǎng)預約服務12.75萬次，有效機時42.94萬小時。

“值得一提的是，這一平臺不僅在2015年中科院條件保障與財務局組織的專家復評中獲得優(yōu)秀，而且在2018年科技部組織的對全國高等學校與科研機構400多個類似儀器中心的首次評估中也獲得了第一名。這讓我們備受鼓舞。”生物物理所科技處處長許航說，“如今，中科院蛋白質(zhì)科學研究平臺已經(jīng)成為中科院標桿所級平臺。”

成績

科研人員展示研究成果模型  

中科院蛋白質(zhì)科學研究平臺技術人員正在操作核磁共振設備

幾年來，相關機制的出臺與平臺建設的推進，讓生物大分子卓越中心的這張答卷越來越充實——2017年10月順利通過驗收，進入正式運行階段，重大成果產(chǎn)出也逐步顯現(xiàn)。

值得一提的是，除了入選“2018年度中國科學十大進展”的“創(chuàng)建出可探測細胞內(nèi)結(jié)構相互作用的納米和毫秒尺度成像技術”、2016年發(fā)表在《自然》上的“菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光復合物Ⅱ超級復合物3.2A分辨率的結(jié)構”這兩項重大成果外，還有解決了分子生物學領域重大科學問題的“30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構及其動態(tài)調(diào)控”。

這是一道數(shù)十年懸而未決的重大難題。

1953年，英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森和克里克發(fā)現(xiàn)脫氧核糖核酸（DNA）雙螺旋結(jié)構，揭開遺傳信息如何傳遞的“生命之謎”，開啟現(xiàn)代分子生物學時代。之后，科學家一直都在苦苦探索：集中到一根DNA“繩子”上約有2米長的人類基因組的30億對堿基，究竟是如何有序安放在直徑只有幾微米的細胞核里？

由于缺乏系統(tǒng)性、合適的研究手段和體系，之前科學家對于30納米染色質(zhì)纖維這一超大分子復合體的組裝和調(diào)控機理的研究十分有限�？梢哉f，30納米染色質(zhì)纖維高級結(jié)構研究一直都是現(xiàn)代分子生物學領域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

不過，通過生物大分子卓越中心成員、生物物理所研究員朱平與長期從事30納米染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究的研究員李國紅的通力合作，成功建立了一套染色質(zhì)體外重建和結(jié)構分析平臺，利用一種冷凍電鏡單顆粒三維重構技術在國際上率先解析了30納米染色質(zhì)的高清晰三維結(jié)構，在破解“生命信息”的載體——30納米染色質(zhì)的高級結(jié)構研究中取得了重要突破。

該結(jié)構揭示了30納米染色質(zhì)纖維以4個核小體為結(jié)構單元，各單元之間通過相互扭曲折疊形成一個左手雙螺旋高級結(jié)構。同時，該研究也首次明確了連接組蛋白H1在30納米染色質(zhì)纖維形成過程中的重要作用。

這一研究成果以長篇研究論文形式發(fā)表在《自然》上。正如該論文的評審人所說，該結(jié)果是“目前為止解析的最有挑戰(zhàn)性的結(jié)構之一”，“在理解染色質(zhì)如何裝配這個問題上邁出了重要的一步”。

實際上，近幾年，生物大分子卓越中心在疾病發(fā)生與防御的分子機制、膜蛋白結(jié)構功能與生物膜整合、生物大分子復合體研究的新技術新方法等方面也取得了一系列重要成果。

比如，在疾病發(fā)生與防御的分子機制方面，首次揭示了真菌組蛋白伴侶調(diào)節(jié)組蛋白修飾酶活性的分子機理，是染色質(zhì)領域第一個組蛋白修飾酶與完整底物復合體的結(jié)構；首次揭示了靈長類動物和嚙齒類動物在衰老和壽命調(diào)節(jié)通路方面的差異，為開展人類發(fā)育和衰老的機制研究及相關疾病的治療奠定了重要基礎。

如今，生物大分子卓越中心正一步一個腳印，續(xù)寫改革創(chuàng)新答卷；而未來，它將繼續(xù)穩(wěn)扎穩(wěn)打，奔著成為公認的國際一流的生物大分子研究中心和國際公認的生命科學人才培養(yǎng)高地這一雄心勃勃的目標邁進。

人們堅信，他們的成就將值得世人期待。