2月3日，《中國科學(xué)報(bào)》獲悉，為共同抗擊疫情，“上海光源”特別開通“新型冠狀病毒研究專項(xiàng)課題”綠色通道，并于2月2日提前開機(jī)，助力科學(xué)家深入了解新冠病毒微觀結(jié)構(gòu)、打開新冠病毒感染人體的“黑匣子”。

記者2月2日在上海同步輻射光源官網(wǎng)“用戶開放—運(yùn)行實(shí)時(shí)狀態(tài)”一欄也看到，BL17U1、BL19U1、BL19U2等線站均處于“Open”狀態(tài)。

“上海光源”是目前全球性能最好的第三代中能同步輻射光源之一。它像一臺(tái)超級(jí)顯微鏡，幫助生物學(xué)家破解著一個(gè)個(gè)“蛋白質(zhì)之謎”。

疫情當(dāng)前，解析病毒關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要——受訪專家告訴《中國科學(xué)報(bào)》，開發(fā)阻斷病毒入侵的藥物、找到新冠病毒可能的中間宿主、指導(dǎo)新冠病毒疫苗的研發(fā)等與疫情防控相關(guān)的重大發(fā)現(xiàn)，都將與這項(xiàng)工作密不可分。

受訪專家：

*兩位受訪專家目前正利用上海光源開展新型冠狀病毒蛋白結(jié)構(gòu)解析工作。為盡快取得成果，在連線中施一表示，自1月初第一株新冠病毒基因組序列發(fā)布，他們就開始了這項(xiàng)工作，“春節(jié)也沒有休息”。

結(jié)構(gòu)解析關(guān)注三環(huán)節(jié)

?《中國科學(xué)報(bào)》：利用上海同步輻射光源，如何解析蛋白結(jié)構(gòu)？

● 齊建勛：

首先需要目標(biāo)蛋白形成蛋白晶體，蛋白晶體在同步輻射X-光照射下發(fā)生衍射。獲得衍射數(shù)據(jù)以后，我們?cè)儆脤ｉT的軟件去解析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。如果數(shù)據(jù)質(zhì)量好的話，就可以得到它的三維結(jié)構(gòu)。

?《中國科學(xué)報(bào)》：我們需要解析新冠病毒哪些蛋白的結(jié)構(gòu)？

● 施一：

上海光源提供同步輻射光源大科學(xué)裝置利器來幫助解析新型冠狀病毒關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，將推動(dòng)我們對(duì)新型冠狀病毒的深入認(rèn)識(shí)。

新冠病毒的基因組大概有30kb，大概3萬個(gè)堿基。病毒不同的蛋白質(zhì)在感染過程中會(huì)執(zhí)行不同功能。但在病毒感染宿主細(xì)胞時(shí)，一般分為3個(gè)環(huán)節(jié)：入侵、病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、組裝。

其中，入侵指的是，病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞；之后，病毒在宿主進(jìn)行基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄形成的mRNA會(huì)利用宿主細(xì)胞的蛋白表達(dá)系統(tǒng)去生產(chǎn)病毒蛋白；其后新合成的病毒蛋白和復(fù)制出來的病毒基因組進(jìn)一步發(fā)生組裝，形成新的病毒粒子，分泌出去后再去感染新的宿主細(xì)胞。

我們團(tuán)隊(duì)主要針對(duì)病毒感染這三個(gè)環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵蛋白，進(jìn)行解析。

努力讓新冠病毒“現(xiàn)原形”

?《中國科學(xué)報(bào)》：在病毒入侵環(huán)節(jié)，你們主要解析哪些（個(gè)）蛋白的結(jié)構(gòu)？

● 齊建勛：

我們知道這個(gè)新病毒是冠狀病毒，病毒顆粒表面的刺突就是蛋白質(zhì)形成的，這個(gè)刺突蛋白（又名S蛋白）會(huì)結(jié)合宿主表面的受體分子，介導(dǎo)病毒的入侵。我們現(xiàn)在就想要了解S蛋白是如何與受體分子結(jié)合的。

知道了這一點(diǎn)，我們就能了解病毒的入侵機(jī)制，基于此就能去開發(fā)一些阻斷病毒入侵的抗體或抑制劑，這對(duì)于指導(dǎo)疫苗的研制也非常重要。

除此之外，我們現(xiàn)在還不清楚新冠病毒的中間宿主有哪些動(dòng)物。哪些動(dòng)物會(huì)傳播這種病毒？

搞清楚中間宿主很重要。

我們現(xiàn)在的一個(gè)想法是，無論病毒利用哪種動(dòng)物作為中間宿主，它都要首先通過S蛋白與受體分子的結(jié)合，我們就想研究S蛋白與不同動(dòng)物來源的受體分子是否結(jié)合：如果能結(jié)合，說明這種動(dòng)物也有可能會(huì)被新冠病毒所感染。

?《中國科學(xué)報(bào)》：來證明這種動(dòng)物可能是新冠病毒的中間宿主之一。

● 施一：

是的，我們可以進(jìn)一步在這些動(dòng)物身上檢測(cè)是否攜帶新冠病毒，然后再進(jìn)一步確認(rèn)。

?《中國科學(xué)報(bào)》：在病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，你們主要解析哪些（個(gè)）蛋白的結(jié)構(gòu)？

● 施一：

這個(gè)環(huán)節(jié)是一個(gè)由多個(gè)蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體介導(dǎo)進(jìn)行的過程。我們發(fā)現(xiàn)，新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體的這些蛋白亞基的氨基酸組成序列，跟SARS病毒的相似性比較高，有90%以上的相似性。

?《中國科學(xué)報(bào)》：這個(gè)相似度有什么指導(dǎo)意義？

● 施一：

第一個(gè)層面，如果它有較高保守性的話，有助于我們研究針對(duì)冠狀病毒的廣譜性靶向藥物。

比如我們可以針對(duì)聚合酶，基于它的結(jié)構(gòu)做一些藥物的虛擬篩選，這可以幫助我們找到有潛力抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程的化合物分子，通過進(jìn)一步評(píng)價(jià)來找到一些可用的老藥或開展新藥研發(fā)。

?《中國科學(xué)報(bào)》：蔣華良院士和饒子和院士領(lǐng)銜的中科院上海藥物研究所和上�？萍即髮W(xué)聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，此前找到的30種可能對(duì)新冠病毒有治療作用的藥物，是否就是基于這個(gè)方法？

● 施一：

正是，他們靶向的是病毒蛋白水解酶。

我們也開展了相應(yīng)工作，靶向的是病毒聚合酶（及其復(fù)制相關(guān)蛋白）。這個(gè)聚合酶（及其復(fù)制相關(guān)蛋白）跟病毒的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制有關(guān)系。

我們通過虛擬篩選，也篩到了一些有潛力的化合物分子，現(xiàn)在正在進(jìn)行活性評(píng)價(jià)——看看它們是否如我們預(yù)測(cè)的那樣有抗病毒活性。

此外，我們也在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行藥物靶標(biāo)的驗(yàn)證，看它是是否能具有對(duì)病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄的抑制活性。

這個(gè)工作（如有突破）除了幫助發(fā)現(xiàn)一些老藥之外，也有助于新藥物的研發(fā)。

?《中國科學(xué)報(bào)》：在這個(gè)環(huán)節(jié)還有哪些重要的工作？

● 施一：

有的。盡管新冠病毒與SARS病毒有比較高的相似性，但二者在氨基酸層面還有些差別，這也使得二者在傳播特性和致病病理上有所不同，比如新冠病毒潛伏期更長、致死率更低。

這涉及病毒與宿主的相互作用，因此我們希望比較一下新冠病毒在入侵和復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的特性上與SARS病毒有什么差異，通過結(jié)構(gòu)解析能否給出一些解釋，更加清晰地了解其致病機(jī)制。

?《中國科學(xué)報(bào)》：在病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的組裝環(huán)節(jié)，你們主要解析哪些（個(gè)）蛋白的結(jié)構(gòu)？

● 齊建勛：

病毒在組裝之前，其基因組會(huì)被一種稱之為N蛋白的蛋白包裹、保護(hù)起來，之后再進(jìn)行組裝。我們現(xiàn)在也在研究N蛋白的結(jié)構(gòu)，看它是如何幫助病毒組裝的。

?《中國科學(xué)報(bào)》：這部分研究預(yù)計(jì)有哪些收獲？

● 施一：

第一，當(dāng)人被感染的時(shí)候，其體內(nèi)或血液中會(huì)產(chǎn)生抗N蛋白的抗體，我們基于此在做一些檢測(cè)試劑的研發(fā)，通過檢測(cè)體內(nèi)是否含有抗N蛋白抗體，來開發(fā)成可實(shí)現(xiàn)快速檢測(cè)的試紙條。

第二，除了用于檢測(cè)之外，N蛋白是幫助病毒粒子組裝非常重要的一個(gè)蛋白質(zhì)，只要我們了解了它的工作機(jī)制，將來就能夠針對(duì)這個(gè)結(jié)構(gòu)去開發(fā)一些抗病毒的藥物等等。

“我們盡可能往前趕”

?《中國科學(xué)報(bào)》：你剛才說光源衍射數(shù)據(jù)好不好，主要取決于蛋白晶體�，F(xiàn)在你們已經(jīng)有哪些晶體？

● 齊建勛：

我們現(xiàn)在已經(jīng)有了N蛋白的蛋白晶體；涉及入侵的S蛋白及受體復(fù)合物，我們已經(jīng)點(diǎn)了晶體，還要觀察一下晶體是否長了出來。

?《中國科學(xué)報(bào)》：在你們這一系列工作中，有沒有一些馬上可投入臨床應(yīng)用的成果？

● 施一：

我們針對(duì)N蛋白的檢測(cè)試紙條，已經(jīng)做了產(chǎn)品，現(xiàn)在正在做臨床驗(yàn)證，主要驗(yàn)證其靈敏度是不是符合預(yù)期，目前還沒有拿到結(jié)果——我們希望多做一些臨床驗(yàn)證。

?《中國科學(xué)報(bào)》：有人可能會(huì)質(zhì)疑，為什么現(xiàn)在才開動(dòng)上海光源，做病毒蛋白結(jié)構(gòu)的解析？

● 施一：

首先，上海光源是一個(gè)大的系統(tǒng)工程，要產(chǎn)生高質(zhì)量的X-射線需要加速器、存儲(chǔ)環(huán)和實(shí)驗(yàn)線站的協(xié)同調(diào)試。

其次，同步輻射光源的運(yùn)行有自身的周期性，全球北半球的同步輻射光源每年冬季和夏季都有兩次關(guān)機(jī)，進(jìn)行系統(tǒng)維護(hù)以保證開機(jī)時(shí)間能輸出穩(wěn)定、單色性好以及高亮度的X-射線。

現(xiàn)在正好是關(guān)機(jī)維護(hù)的時(shí)期，重新開啟需要硬件調(diào)試及人員的協(xié)調(diào)。也正是為了應(yīng)對(duì)新冠病毒，上海同步輻射光源才在關(guān)機(jī)維護(hù)時(shí)期又重新開光的。

此外，蛋白晶體的準(zhǔn)備也有自身周期性，中間涉及到基因合成、蛋白質(zhì)表達(dá)等環(huán)節(jié)。我們春節(jié)也沒有休息，無論怎么樣，已經(jīng)盡可能往前趕。

?《中國科學(xué)報(bào)》：上海光源這次開機(jī)只開三天，你覺得時(shí)間夠不夠用？

● 齊建勛：

科學(xué)實(shí)驗(yàn)有自身的內(nèi)在規(guī)律，需要摸索。這次實(shí)驗(yàn)?zāi)芊袷占�到好的�?shù)據(jù)，取決于晶體的質(zhì)量。其實(shí)上機(jī)衍射收集數(shù)據(jù)很快，我們也希望一次到位。

?《中國科學(xué)報(bào)》：如果你們這次沒法完成全部解析，后續(xù)還能再通過“綠色通道”開機(jī)嗎？

● 齊建勛：

這個(gè)可能需要和上海光源再行協(xié)商。