近日，北京大學張澤民研究團隊聯合北京大學人民醫(yī)院申占龍課題組等多位科學家，在結直腸癌腫瘤微環(huán)境及靶向髓系免疫細胞治療機理方面取得重大突破進展，相關成果發(fā)表4月17日發(fā)表于《細胞》雜志。
此項工作建立了結合腫瘤患者及小鼠模型的單細胞轉錄組數據來研究腫瘤免疫治療的范例，可為人們研究其他疾病以及開發(fā)新的治療方案提供思路。
近年來，單細胞技術為解析腫瘤微環(huán)境多樣性提供了有力的武器，但在闡釋腫瘤免疫療法的機制方面，相關的研究還很匱乏。
張澤民團隊與合作者應用單細胞轉錄組技術對結直腸癌患者的腫瘤微環(huán)境，特別是浸潤髓系細胞類群首次進行了系統性的刻畫，分析了腫瘤相關巨噬細胞和樹突狀細胞的類群特征、譜系發(fā)育及其與T細胞和其他細胞間相互作用關系。
基于以上發(fā)現，研究團隊利用小鼠模型進行靶向巨噬細胞的anti-CSF1R抑制劑和靶向樹突狀細胞的anti-CD40激動劑的治療，并對相應的小鼠腫瘤浸潤單細胞轉錄組圖譜進行深度挖掘，揭示了這兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作用機理。
“腫瘤微環(huán)境是免疫治療的‘戰(zhàn)場’，情況錯綜復雜，細胞類型多，細胞間相互作用以及動態(tài)調控關系不甚清晰。對這個‘戰(zhàn)場’了解不透徹，很難制定合理的作戰(zhàn)方案。”張澤民告訴《中國科學報》記者。
目前，腫瘤免疫治療的瓶頸是對影響“戰(zhàn)場”中的具體細胞的角色認知欠缺，導致預測腫瘤免疫治療以及與其他治療方案聯合的療效充滿挑戰(zhàn)。而對復雜的腫瘤微環(huán)境的深度解析，相當于給這個復雜的“戰(zhàn)場”繪制了一個有指導價值的GPS地圖，這樣才能有足夠的科學指導，減少隨機試錯，從而更有效地找到合理化的治療方案。
近年來，團隊通過單細胞水平研究陸續(xù)找到了一些鮮有研究、或只有模糊認識的細胞亞型，這些細胞在腫瘤內部特異性地存在。有些類型雖然數量很少卻有重要功能，起到了四兩撥千金的調控作用。這些發(fā)現可以成為腫瘤免疫中的“靶細胞”。鑒定多種靶細胞后，我們更有可能發(fā)現和合理設計一系列的新型聯合治療。
據了解，該工作對此前團隊針對結直腸癌腫瘤浸潤T細胞的研究，有很好的延續(xù)性和前瞻性。此前研究團隊發(fā)現微衛(wèi)星不穩(wěn)定結直腸癌病人中會特異性地富集一群CD4陽性I型T細胞，認為可能是該類型患者免疫治療響應更好的原因之一。而對于微衛(wèi)星穩(wěn)定的病人的治療響應仍缺乏認識。
在此項結合人鼠單細胞轉錄組的工作中，團隊首次發(fā)現靶向樹突狀細胞的治療策略可以顯著地提高此類細胞的水平，為微衛(wèi)星穩(wěn)定病人的臨床治療策略提供一定的指導。而靶向腫瘤相關巨噬細胞的藥物機制的研究，將有助于后續(xù)靶點的挖掘及新的治療策略的開發(fā)。
相關論文信息： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048
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