中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）楊輝研究組、四川大學(xué)郭帆研究組和中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所隸屬的計(jì)算生物學(xué)研究所李亦學(xué)研究組合作，通過全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序首次發(fā)現(xiàn)，包括BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等在內(nèi)的DNA編輯工具單堿基編輯技術(shù)存在大量的RNA脫靶，并且ABE7.10還會(huì)導(dǎo)致大量的癌基因和抑癌基因突變，具有較強(qiáng)的致癌風(fēng)險(xiǎn)。研究人員通過點(diǎn)突變的方式對(duì)3種單堿基編輯工具進(jìn)行突變優(yōu)化，使其完全消除RNA脫靶的活性，首次獲得3種更高精度的單堿基編輯工具，為單堿基編輯技術(shù)進(jìn)入臨床治療提供了重要的基礎(chǔ)。6月11日，相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然》雜志。
單堿基編輯是一種高精度基因編輯技術(shù)，因其能實(shí)現(xiàn)高精度的目標(biāo)打靶，因而成為罕見病基因治療的熱門工具之一，對(duì)于基因突變導(dǎo)致的遺傳疾病的治療具有重大意義。
今年3月，楊輝團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》上報(bào)道了單堿基編輯技術(shù)BE3存在全基因組范圍內(nèi)的脫靶，引起廣泛關(guān)注。此前的研究對(duì)于基因編輯工具的脫靶檢測(cè)都瞄準(zhǔn)在DNA水平，此次楊輝團(tuán)隊(duì)將DNA編輯工具脫靶的檢測(cè)范圍擴(kuò)展到RNA水平，首次證明常用的3種單堿基編輯技術(shù)均存在大量的RNA脫靶。通過精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究人員證明RNA脫靶主要是由于融合在Cas9上的脫氨酶導(dǎo)致；同時(shí)發(fā)現(xiàn)被寄予厚望的ABE7.10存在大量的RNA脫靶，并高頻率地發(fā)生在癌基因和抑癌基因上。
為獲得更加精準(zhǔn)的單堿基編輯工具，研究人員對(duì)單堿基編輯的胞嘧啶脫氨酶和腺嘌呤脫氨酶分別進(jìn)行了突變優(yōu)化，最終獲得能完全消除RNA脫靶并維持DNA編輯活性的高精度單堿基編輯工具。此外，他們開發(fā)的ABE（F148A）突變體還能夠縮小編輯窗口，實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的DNA編輯。
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