個(gè)體衰老伴隨著機(jī)體各種生物學(xué)功能的逐漸衰退，其中一個(gè)重要特征是衰老細(xì)胞在體內(nèi)的累積。衰老細(xì)胞自身的功能失調(diào)，并分泌多種炎癥因子和細(xì)胞因子，會(huì)造成組織器官功能紊亂并加速衰老進(jìn)程。
因此，選擇性清除體內(nèi)衰老細(xì)胞成為抗衰老研究的重要方向。已報(bào)道的清除衰老細(xì)胞的化合物主要通過(guò)抑制細(xì)胞抗凋亡通路，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡。
但是，這類化合物存在明顯的局限性。首先，廣譜性不強(qiáng)，不同類型衰老細(xì)胞激活不同的抗凋亡通路，所以靶向特定抗凋亡通路的小分子，無(wú)法有效清除體內(nèi)多種類型的衰老細(xì)胞；其次，特異性不高，這類化合物在激活衰老細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的同時(shí)，也會(huì)“誤殺”非衰老細(xì)胞。
因此，如何特異性清除體內(nèi)多種組織器官累積的衰老細(xì)胞是一個(gè)關(guān)鍵的難題。
4月27日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁課題組與化學(xué)與分子工程學(xué)院羅佗平課題組合作，在《細(xì)胞研究》雜志在線發(fā)表了關(guān)于衰老細(xì)胞的研究進(jìn)展。該研究組針對(duì)衰老細(xì)胞的重要特征，巧妙設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)新型化合物，證明了該化合物能夠高效清除衰老個(gè)體中多個(gè)組織器官累積的衰老細(xì)胞，顯著改善老年小鼠的生理狀態(tài)，恢復(fù)老年小鼠的機(jī)體功能。
在老年小鼠中，SSK1可以選擇性被衰老細(xì)胞的β-gal切割激活，特異性清除體內(nèi)衰老細(xì)胞，降低衰老相關(guān)的特征，緩解慢性炎癥，并恢復(fù)老年小鼠生理功能。 圖片來(lái)源：北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
該項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)新的靶向清除衰老細(xì)胞策略。該策略利用衰老細(xì)胞普遍具有的最典型特征——增強(qiáng)的溶酶體β-半乳糖苷酶（β-gal）活性，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)可以特異地被衰老細(xì)胞β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）代謝激活的新型抗衰老化合物——SSK1。SSK1本身不具有殺傷作用，當(dāng)其進(jìn)入衰老細(xì)胞，SSK1的β-半乳糖苷鍵會(huì)迅速被SA-β-gal切割，釋放具有殺傷性的毒性分子，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡；當(dāng)SSK1進(jìn)入非衰老細(xì)胞，由于β-gal的活性較低，SSK1不會(huì)被代謝激活，不會(huì)產(chǎn)生殺傷作用。
團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了SSK1高效清除多種類型的衰老細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞存活，顯示了該新型小分子化合物清除衰老細(xì)胞的廣譜性和特異性。
他們進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證了該新型小分子化合物清除衰老細(xì)胞與抗衰老的效果。
首先，SSK1可以顯著降低衰老小鼠多個(gè)組織器官中衰老細(xì)胞的數(shù)量，逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的基因表達(dá)譜。
其次，SSK1顯著減少組織及血液系統(tǒng)中衰老細(xì)胞分泌的多種炎癥因子和細(xì)胞因子（SASP），緩解衰老相關(guān)的慢性炎癥。
進(jìn)一步系統(tǒng)的功能學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)SSK1處理后的老年小鼠，多種衰老相關(guān)的功能退化（運(yùn)動(dòng)耐力降低、肌肉力量減小、平衡能力變差和自發(fā)探索減弱）都得到明顯改善，效果顯著優(yōu)于已報(bào)道的清除衰老細(xì)胞的化合物。研究組也對(duì)SSK1體內(nèi)的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)即使高劑量的SSK1也沒(méi)有明顯的毒副作用。
該研究工作首次證明了針對(duì)衰老細(xì)胞β-半乳糖苷酶設(shè)計(jì)新一代小分子化合物SSK1清除衰老細(xì)胞的特異性和廣譜性，該化合物能夠有效減緩老年小鼠的衰老癥狀，顯著改善老年小鼠的生理功能，為抗衰老藥物研發(fā)提供了新的途徑。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
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