中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長曹雪濤團(tuán)隊日前發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶分子SETD2能夠顯著增強(qiáng)干擾素的抗病毒效應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體抵抗病毒能力，提高干擾素療法清除乙肝病毒效果。該發(fā)現(xiàn)為抗病毒免疫應(yīng)答效應(yīng)機(jī)制提出了新觀點(diǎn)，也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路。相關(guān)成果發(fā)表于新一期《細(xì)胞》雜志。
干擾素是機(jī)體抵抗病毒感染的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，可通過激活免疫細(xì)胞內(nèi)信號通路而誘導(dǎo)出一系列抗病毒效應(yīng)分子，從而激活和維持免疫系統(tǒng)抗病毒能力。干擾素是目前臨床治療乙型肝炎的常用藥物之一，然而其療效有限，因此，揭示干擾素抗病毒效應(yīng)的具體機(jī)制以尋找有效防治病毒感染的新型免疫措施具有重要意義。在國家基金委、科技部973項目等資助下，曹雪濤院士與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所陳坤博士以及第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實驗室聯(lián)合攻關(guān)，針對表觀遺傳機(jī)制參與免疫應(yīng)答過程與免疫性疾病發(fā)生，而目前尚不清楚表觀遺傳分子如何調(diào)控干擾素抗病毒免疫功能這一重要科學(xué)問題，通過高通量RNA干擾篩選體系分析了700余種表觀遺傳酶分子在干擾素抑制乙肝病毒中的作用，發(fā)現(xiàn)了甲基轉(zhuǎn)移酶分子SETD2對于干擾素抑制乙肝病毒復(fù)制至關(guān)重要。通過制備肝細(xì)胞特異性敲除SETD2基因小鼠模型的體內(nèi)實驗，證實SETD2能顯著增強(qiáng)干擾素抑制乙肝病毒以及其他多種病毒復(fù)制的體內(nèi)效應(yīng)。機(jī)制研究表明，SETD2分子通過其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，直接催化干擾素關(guān)鍵性信號蛋白分子STAT1的第525位賴氨酸發(fā)生單甲基化修飾（STAT1-K525me1），從而促進(jìn)干擾素效應(yīng)信號的活化，誘導(dǎo)出更高水平的抗病毒蛋白，發(fā)揮更強(qiáng)抗病毒效應(yīng)。
該研究揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2分子能夠直接誘導(dǎo)干擾素信號蛋白分子的甲基化并促進(jìn)干擾素抗病毒效應(yīng)的重要功能，表明該發(fā)現(xiàn)豐富了人們對于機(jī)體抗病毒免疫調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識也為下一步開展相關(guān)研究提供了新思路。鑒于干擾素信號調(diào)控異常與炎癥性疾病、慢性感染疾病發(fā)生發(fā)展等密切相關(guān)，該研究也為研發(fā)抗病毒、抗炎藥物提供了潛在靶標(biāo)，為干擾素臨床應(yīng)用方案的優(yōu)化提供了新方向。
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