①研究員張宏

②研究員陳暢

③研究員李國紅（左）與研究員朱平在30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)發(fā)布會上

④研究員柳振峰

⑤FEI Tecnai 20 透射電子顯微鏡

⑥研究員朱冰（中）與學(xué)生

■本報記者 李晨陽

穿起白大褂，戴上藍手套，坐在冷凍電鏡前，探向生物最“微”“妙”的結(jié)構(gòu)，求索生命最“精”“深”的奧秘——這份神秘得甚至有些神圣的使命，在生物大分子國家重點實驗室里，不過是每天都在開展的日常工作。

探路：結(jié)構(gòu)與功能共舞

結(jié)構(gòu)決定功能，功能反映結(jié)構(gòu)——結(jié)構(gòu)與功能之間的精妙關(guān)系，是生命科學(xué)永恒的主題。

而生物大分子國家重點實驗室30年來的學(xué)科發(fā)展，正是從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的傳統(tǒng)優(yōu)勢出發(fā)，逐漸走向功能研究與結(jié)構(gòu)研究融合發(fā)展的歷程。

1989年，中國科學(xué)院生物物理研究所（以下簡稱生物物理所）在原有的分子酶學(xué)開放實驗室基礎(chǔ)上，申請成立了“生物大分子國家重點實驗室”。當(dāng)時，該重點實驗室的三大主要研究方向——分子酶學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物膜，分別由鄒承魯、梁棟材、楊福愉3位學(xué)術(shù)名家牽頭，在國內(nèi)外都有一定前沿優(yōu)勢。

隨著國際生命科學(xué)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展和結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的日新月異，人們開始重新審視重點實驗室的研究方向。

“過去解析一個分子結(jié)構(gòu)需要好幾年時間，后來發(fā)展到只需幾個星期，科研人員有了更多時間去思考：我們?yōu)槭裁匆�去研究這個分子？結(jié)構(gòu)背后真正重要的生物學(xué)問題又是什么？”生物物理所所長許瑞明說。

2011年，生物大分子國家重點實驗室的學(xué)術(shù)委員會提出重新凝練學(xué)科方向。經(jīng)過一系列探索和實踐，新的四大研究方向逐漸成型：膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究；重要疾病發(fā)生與防御的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)；染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、表觀遺傳調(diào)控與細胞命運決定的分子機理；細胞內(nèi)膜系統(tǒng)形成與穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控機制。

“光看名字，就能感到濃濃的‘功能’味道。”生物大分子國家重點實驗室副主任陳暢解釋道，“相比傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，功能相關(guān)的研究要復(fù)雜得多，相當(dāng)于從靜態(tài)走向動態(tài)，從局部走向體系——這對研究團隊的規(guī)模和質(zhì)量提出了更高要求。”

為此，生物大分子國家重點實驗室在引人和用人方面有意識地謀篇布局。“一方面立足傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域，培養(yǎng)原有人才，引入相關(guān)人才；另一方面抓住機會引進某一領(lǐng)域特別出色的人才，然后圍繞他去建設(shè)一個新的團隊。同時，還要給結(jié)構(gòu)研究和功能研究的人才充分的交叉和交流機會。”許瑞明說。

探求：強強聯(lián)手攻難關(guān)

“我在美國一直想做的研究，直到回國后，才在生物大分子國家重點實驗室有了突破。”生物大分子國家重點實驗室副主任李國紅說。

“30納米染色質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)是困擾科學(xué)家40多年的難題了。”他告訴《中國科學(xué)報》，“表皮細胞、神經(jīng)細胞、肌肉細胞……它們的DNA序列或遺傳信息都一樣，卻能通過選擇性閱讀和表達不同的DNA序列或遺傳信息，形成完全不同的細胞表型。這個所謂的‘選擇性閱讀和表達’問題，用經(jīng)典遺傳學(xué)理論很難回答，只能從細胞核內(nèi)遺傳信息的載體——染色質(zhì)及其結(jié)構(gòu)上去尋找答案。”

長期以來，染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)及其動態(tài)調(diào)控就像一只“黑匣子”。由于研究技術(shù)手段的局限、樣品制備方法的欠缺，讓科學(xué)家面對這種直徑約30納米的染色質(zhì)纖維，就像盲人摸象一般束手無策。

幸運的是，在生物大分子國家重點實驗室，長期研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及表觀遺傳學(xué)的李國紅與擅長冷凍電鏡技術(shù)的朱平、擅長結(jié)構(gòu)解析的許瑞明，組成一個富有戰(zhàn)斗力的攻堅小分隊。與此同時，在時任所長徐濤等領(lǐng)導(dǎo)的大力支持下，生物大分子國家重點實驗室的電鏡平臺購進了當(dāng)時最先進的冷凍電鏡，為攻堅小分隊創(chuàng)造了優(yōu)越的實驗條件。

“地利”加上“人和”，科學(xué)家們終于得到了分辨率高達11埃的30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，揭示了一種全新的、由4個核小體扭曲形成的左手雙螺旋結(jié)構(gòu)。同時，一種叫做“FACT”的“組蛋白伴侶”分子，可以選擇性地把這個“四核小體結(jié)構(gòu)單元”打開。

“這就相當(dāng)于一個特異性調(diào)控基因表達的‘開關(guān)’。”李國紅說，“當(dāng)4個核小體折疊在一起形成‘四核小體結(jié)構(gòu)單元’時，這段基因就處于相對緊密的抑制狀態(tài)，當(dāng)‘FACT’把它們打開時，就能促進這一染色質(zhì)片段上的基因轉(zhuǎn)錄和表達。”

這項成果2014年發(fā)表于《科學(xué)》雜志后，在國際學(xué)術(shù)界引起轟動，不僅先后入選“十八大以來中國科學(xué)院重大創(chuàng)新成果”和“中國科學(xué)院‘十二五’標(biāo)志性重大進展核心成果”，還陸續(xù)被收入多本國內(nèi)外知名的生物化學(xué)和細胞生物學(xué)本科教材。

探賢：不拘一格引人才

30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)解析這項工作，再次彰顯了結(jié)構(gòu)研究與功能研究、科研人才與技術(shù)人才強強聯(lián)合的巨大能量。而生物大分子國家重點實驗室，繼續(xù)在人才的引進和配伍上“精打細算”。

2014年，生物大分子國家重點實驗室收到了一份求職申請和簡歷，來自主要從事冷凍電鏡研究的章新政。在眾多申請者中，他發(fā)表的論文并不特別突出，但生物大分子國家重點實驗室副主任張宏看過他的材料后說：“我必須要見見這個人。”

面試中，章新政講述的一段經(jīng)歷讓大家印象深刻——在美國做博士后時，他解析了一個病毒結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)結(jié)構(gòu)解析出的核酸序列跟數(shù)據(jù)庫里的測序數(shù)據(jù)不一樣。經(jīng)過核對，證明是數(shù)據(jù)庫里的信息出了錯。

“能夠通過冷凍電鏡信號把核酸序列推導(dǎo)出來，說明他的技術(shù)手段、數(shù)據(jù)質(zhì)量和算法都極強。”當(dāng)時參與面試的生物物理所副所長朱冰回憶說，“當(dāng)時我們就說，這樣的人必須要，因為他有出眾的一技之長。”

章新政入職后，與重點實驗室里擅長結(jié)構(gòu)生物學(xué)的科學(xué)家們展開了密切合作，短短幾年間，就連續(xù)產(chǎn)出了一系列重要成果。

2016年，章新政和致力于光合作用研究的柳振峰研究組、常文瑞／李梅研究組通力合作，在國際上首次解析了高等植物的光系統(tǒng)II—捕光復(fù)合物II超級膜蛋白復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，該成果入選“2016年中國十大科技進展”。

“傳統(tǒng)的晶體學(xué)方法解決不了這個問題。”生物大分子國家重點實驗室副主任柳振峰說：“我們之所以能針對領(lǐng)域內(nèi)的傳統(tǒng)難題做出別人做不出的成果，很大程度上得益于生物物理所對人才、技術(shù)方法和儀器設(shè)備的重視和積累。”

這份重視，不僅體現(xiàn)在對章新政等技術(shù)研發(fā)人才的求賢若渴上，也體現(xiàn)在生物物理所對搭建國際一流的生物大分子研究平臺的重視和投入。

探索：科研路上“兩條腿”

如果說科學(xué)精神和探索精神是科研的“道”，那么，先進的儀器和高超的技術(shù)就是科研的“器”——“道”與“器”缺一不可，不能分割。

“結(jié)構(gòu)與功能、科學(xué)與技術(shù)，就像科研路上的‘兩條腿’—— 一條腿邁出去了，另一條腿自然要跟上。”生物物理所科技處處長許航說。

對這一點，生物物理所和生物大分子國家重點實驗室有著深刻而獨到的理解。生物物理所建立早期，許多先進科研儀器對中國禁運。生物物理所不僅開設(shè)工廠，自主研發(fā)并生產(chǎn)離心機、顯微鏡、X光機等儀器設(shè)備，還向國內(nèi)所有有需要的單位開放。

“隨著時代發(fā)展，這些工廠逐漸解散，但生物物理所重視儀器技術(shù)、重視設(shè)備共享的文化傳承下來。”許瑞明說，“與此同時，生物物理所注重學(xué)科交叉的傳統(tǒng)，以及人員學(xué)科背景的多樣性，都有助于研究所走在技術(shù)探索和設(shè)備開放的前沿。”

生物大分子國家重點實驗室主任徐濤院士，致力于發(fā)展光電融合超分辨生物顯微成像系統(tǒng)，主持了國家自然科學(xué)基金委首批重大科研儀器研制專項。歷經(jīng)4年多的時間，研制出了處于國際領(lǐng)先水平的設(shè)備級系統(tǒng)，并在超分辨成像領(lǐng)域取得了一系列相關(guān)的研究成果。由于該項目進展順利、成果突出，被國家自然科學(xué)基金委列為第一個提前1年結(jié)題的研制專項。

孫飛研究員自從博士畢業(yè)到生物物理所，就一直致力于發(fā)展冷凍電鏡技術(shù)。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，建立了一系列具有自主知識產(chǎn)權(quán)、顯著獨創(chuàng)性的國際領(lǐng)先的冷凍電鏡技術(shù)，打造了生物成像中心這一我國生命基礎(chǔ)研究領(lǐng)域最強的冷凍電鏡技術(shù)支撐機構(gòu)。

2015年，從事超分辨率成像研究的李棟研究員的加入，使得生物物理所成像技術(shù)研究更上一層樓，他發(fā)明的掠入射結(jié)構(gòu)光超分辨成像技術(shù)入選2018年度中國十大科學(xué)進展。

在國家重大科研基礎(chǔ)設(shè)施和大型科研儀器開放共享評價考核中，生物物理所連續(xù)兩年評分位列第一。其中依托該所建立的中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺，被譽為科研儀器共享的“業(yè)內(nèi)標(biāo)桿”之一。

“這個平臺實際上是生物大分子國家重點實驗室的重要支撐。”許瑞明說。

引進最先進的儀器設(shè)備，交給最專業(yè)的人管理使用，這些做法助力重點實驗室進入良性的發(fā)展模式。

“近年來很多備受矚目的研究成果，都離不開生物物理所在設(shè)備平臺上的布局。”生物物理所研究員江濤說，“我們還幫助國內(nèi)多家單位建設(shè)了先進的儀器平臺，其中就包括在去年饒子和、王祥喜團隊解析非洲豬瘟病毒顆粒結(jié)構(gòu)中作出重要貢獻的上�？萍即髮W(xué)電鏡平臺。”

在許瑞明看來，生物大分子國家重點實驗室“結(jié)構(gòu)與功能并重，科學(xué)與技術(shù)并舉”的特色從未改變。“生命科學(xué)的領(lǐng)域很廣，誰也不可能包打天下。我們能做的，就是在自己最有特色的地方繼續(xù)深耕下去。”他說。

堅守與創(chuàng)新

有人說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家特別容易發(fā)文章，只要“打一槍換一個地方”，自有源源不斷的分子結(jié)構(gòu)等著他們?nèi)ソ馕觥５�在以結(jié)構(gòu)生物學(xué)起家的生物大分子國家重點實驗室，大家卻并不這么想。

1998年，柳振峰來到生物物理所常文瑞課題組，成為一名碩博連讀研究生。在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，他選擇了一個具有高度挑戰(zhàn)性的課題——菠菜捕光復(fù)合物的結(jié)晶和結(jié)構(gòu)解析。

廣泛存在于綠色植物中的捕光復(fù)合物，是地球上含量最豐富的一種膜蛋白�？茖W(xué)家們對它既熟悉又陌生——當(dāng)時國際上還沒有解析出植物捕光復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，大家都期待這項研究能早日獲得突破，進而精細分析該復(fù)合物中的能量傳遞路徑。

這項課題的難度可想而知，有師兄好心勸柳振峰：“這個課題太難，有可能做不出來，當(dāng)心耽誤你畢業(yè)！”

但柳振峰堅持下來了。“我就覺得這項工作很有意思，也很有意義”。在研究過程中，他遇到許多坎坷，一卡殼就是將近4年。終于在延期畢業(yè)近1年后，在《自然》上發(fā)表論文，解析了菠菜捕光復(fù)合物的精細三維結(jié)構(gòu)，分辨率達到2.72埃。這項工作得到了國際同行的高度認可，至今仍有新發(fā)表的研究在引用他們當(dāng)年發(fā)表的論文和使用他們上傳到蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

“這讓我深感自己工作的重要性，在與分子遺傳、生物化學(xué)等領(lǐng)域的科學(xué)家交流時，我發(fā)現(xiàn)他們迫切需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)的成果來促進他們的工作。”柳振峰說。

2016年，已成為生物物理所研究員的柳振峰再次在《自然》上發(fā)表重大突破，帶領(lǐng)團隊成功應(yīng)用單顆粒冷凍電鏡方法解析出菠菜光系統(tǒng)II—捕光復(fù)合物II超級復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，這一成果還入選了“2016年中國十大科技進展”。

時隔12年的兩篇《自然》論文，串起了柳振峰的科研歲月——“比起盲目追求發(fā)文章，我更希望在科學(xué)問題的引導(dǎo)下，在光合作用這個領(lǐng)域里做出成體系的工作。”

生物物理所研究員王磊對此也深有感觸。

上世紀(jì)80年代，鄒承魯?shù)热嗽谏�物物理所開展了“胰島素A、B鏈相互作用的研究”。其間王志珍使用蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI幫助胰島素的重組折疊。1993年，王志珍和鄒承魯共同提出假說：“PDI既是酶又是分子伴侶”，并進一步為假說提供了一系列翔實的實驗證據(jù)。但有一個問題一直難以解答——是什么機制促成了PDI這兩種功能的發(fā)揮和轉(zhuǎn)化？

2020年3月，王磊等人的一項最新研究顯示，一個磷酸化分子開關(guān)可以決定PDI兩種功能的轉(zhuǎn)化，并且這一功能轉(zhuǎn)化對細胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下維持存活十分重要——這個結(jié)果，詮釋并豐富了鄒承魯和王志珍兩位前輩提出的科學(xué)論斷。

王磊說：“從1985年算起，我們實驗室對PDI分子的研究已經(jīng)有35年了，但這個問題沒有過時，仍顯示蓬勃的生命力。在這樣一個有傳統(tǒng)的實驗室里，做出來的工作才更加有味道。”

鄒承魯曾在《科學(xué)研究五十年的點滴體會》一文中寫道：“創(chuàng)新出于積累，積累可以是個人積累，也可以是本人所在單位的長期積累。”正是這種在一個領(lǐng)域里堅守深耕的文化傳統(tǒng)，讓生物大分子國家重點實驗室能夠不斷積累、不斷創(chuàng)新，不斷從單純的分子結(jié)構(gòu)解析走向?qū)ι�命更深刻的理解。（李晨陽�?/p>

生物大分子國家重點實驗室簡介

生物大分子國家重點實驗室1989年經(jīng)國家計劃委員會批準(zhǔn)，依托中科院生物物理研究所建設(shè)，1991年1月通過驗收并正式開放運行。

實驗室主要針對生命科學(xué)前沿和人口健康領(lǐng)域的重大科學(xué)問題，開展生物大分子結(jié)構(gòu)與功能、相互作用與動態(tài)變化的基礎(chǔ)研究，致力于從分子、細胞乃至個體水平揭示生命活動的基本規(guī)律，努力成為開拓生命科學(xué)前沿領(lǐng)域、產(chǎn)出重大成果的國際一流生物大分子研究基地，為解決人口健康、醫(yī)藥生物技術(shù)等領(lǐng)域的重大問題提供基礎(chǔ)理論和技術(shù)方法支撐。

目前實驗室的重要研究方向為：重要疾病發(fā)生與防御的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、表觀遺傳調(diào)控與細胞命運決定的分子機理，細胞內(nèi)膜系統(tǒng)形成與穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控機制和膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究。

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